1995年，归乡的赵凤声因误会被老街乡亲们排挤，于是为了解除误会，以赵凤声为首的“老街四害”粉碎黑恶阴谋，化解恩怨情仇，终守住了故土安宁。
该剧改编自漫画《家兄又在作死》，讲述了聪慧软萌的天才少女时夏，为了寻找失踪哥哥意外来到陌生的仙侠世界，与妹控哥哥魔尊时冬和玉华派太上老祖后池之间发生的搞笑温情的相处日常，自此展开了一段两个哥哥共同“守护”妹妹的爆笑故事。
古香古色的岭南文化，风景怡人的古粤风情，在都城清平镇的角落里，坐落着一家清平客栈，五位怀揣梦想的年轻人，生活在社会底层但热爱生活积极向上的他们带来一段诙谐幽默的爆笑之旅。老板娘十三娘为人泼辣豪爽，用积蓄在清平镇经营着这家酒馆，为人刻薄，但刀子嘴豆腐心，一心想把自己的酒馆做大做强，赚很多很多钱。琵琶手伊伊怀揣音乐梦想的女孩，幼年时因曾偶然听过一次琵琶的声音而因此爱上琵琶。自诩看淡生死的庄老大，自称威震西关，其实胆小如鼠，在客栈当男侍应。白露从小练就绝顶轻功的原因只是因为躲避父母的“棍棒教育”，又因讨厌父母给自己安排未曾谋面的妻子而离家出走来到了客栈。在客栈中被伊伊的真诚以及与众不同所吸引。还有在客栈内做厨子的了凡，曾是某寺庙负责做饭的和尚，却因为破戒被逐出佛门。因缘际会，他们五人怀揣着各自对生活的希望和梦想，展开了一段诙谐幽默的故事。
炎沛湖（苏玉华 饰）是含着金汤匙出生的千金大小姐，在即将和恋人张至凯（黄智贤 饰）步入婚姻殿堂之际，她被控谋杀而关入了监狱，之后，炎沛湖意外的遇见了失散多年的妹妹苏菲（唐宁 饰）和大姐江丽雅（田蕊妮 饰），得知了炎沛湖的冤情，苏菲和江丽雅决定联手还炎沛湖一个清白。江丽雅意外得知自己患上了不治之症，命不久矣，怜惜炎沛湖的她决定顶替妹妹之名，替她坐牢。独自奋战在调查事件真相第一线的苏菲发现江丽雅的绝症竟然是炎沛湖一手策划的阴谋，失望的她找到了江丽雅，要帮助她越狱。炎沛湖机关算尽，但最终却失去了一生挚爱。
20世纪20年代末，拥有不幸身世和遭遇的美丽女子顾海棠（秦岚 饰）带着女孩菱子逃往上海，在这个鱼龙混杂的魔都艰难求生。期间她重逢当初曾救助过的男人于立凡（郑嘉颖 饰）。于毕业于黄埔军校，此番他为了配合工人运动抵沪。而生活在社会最底层，见识过人性最丑陋一面的海棠，凭借一身胆识和智慧周旋于地头蛇黄龙（杨烁 饰）等身份复杂的人中间，却有如一只出淤泥而不染的莲花，在极度肮脏的环境中绽放出灿烂鲜艳的花朵。她一步步成为在上海滩举足轻重的任务，同时不曾遗失善良慈悲的本性，尽一切努力帮助苦难民众，协助于立凡的革命事业。动荡不安的岁月里，顾海棠用生命书写着一个女子不屈不挠的时代传奇……
中国女孩关萌萌怀揣跨境电商创业梦抵达曼波国，却遭遇男友背叛并失去原有成果。在报复过程中，她意外与曼波国大王子宋湃一同被杀手追捕，被迫逃亡。为解宋湃王位继承危机，两人契约结婚。关萌萌希望借此机会东山再起，利用电商经验在泰国创业。初入皇室，她虽感好奇但也迅速被规矩束缚，宋湃鼓励她做自己并助力其重启电商事业。原来，宋湃早在中国时就对关萌萌印象深刻。在曼波商人和华人支持下，关萌萌推广两国商品，却遭遇传统势力阻挠。这些势力希望扶持二王子、阻止大王子改革。关萌萌助力宋湃揭露阴谋，还真心爱上了宋湃，而她携带的蛇形吊坠似乎暗示着两人前世还有不解之缘。
元气少女丁了了（张楚寒 饰）是广角江夏的一名新人编导，她和丁满（谢兴阳 饰）一起住在舅舅留在国内的房子里。廉歌瑶（卢昱晓 饰）是《广角江夏》的实力主播，种种机缘巧合下，廉歌瑶成为了丁了了和弟弟丁满的合租室友。在这之前，跟丁了了成为室友的还有药剂学博士江侃（张康乐 饰）。发生了一系列乌龙事件后，两人从一开始的彼此看不顺眼变得互相理解。丁了了的热情开朗和乐观也慢慢打动了寡言冷淡的江侃，让他敞开心扉。丁了了对待工作的认真负责和与生俱来的不服输的正义感，更让江侃喜欢上了这个可爱的女孩。阳光帅气的跆拳道教练丁满，则与廉歌瑶从双向暗恋修成正果，享受着甜蜜的恋爱生活。
有“中国迪拜”之称的风琴岛来了一只名叫华哨的警犬，顽皮的它在岛上闯了不少祸，受到“留岛查看”的处分。年轻的训犬警员梁粤深谙华哨的优秀天赋和潜能，被临时抽调到岛上协助带犬。在同事何木棉的帮助下，梁粤成功让华哨改掉了自身各种毛病，不仅在治安防范、邻里调解中起到不可替代的作用，还在各种案件的侦破上大显身手，成为社区明星。梁粤在一次行动中被吸毒者的针头扎伤，引发艾滋疑云风波，何木棉和华哨对他不离不弃。华哨因公受伤，面临退役，梁粤和何木棉与它风雨同舟，最终华哨伤愈，重回警队。二人一犬在平凡又神圣的岗位上为保一方平安相依相伴地默默努力着。
离异小学男教师王中华带着女儿王双来到北京吉祥胡同一四合院内租房，房东李大爷做了一桌饭菜招待新来的租客。席间王中华得知李大爷是五星级饭店的退休厨师，便建议李大爷办一个小饭桌，帮助周边小学校解决学生午饭难的问题。 王中华的学生刘关张也住在四合院内，刘关张的父亲刘敬贤，是一个生意失败、游手好闲的人，而王中华又是一位墨守陈规的人；在邻里相处的过程中，因为刘敬贤到小饭桌上蹭饭，又在小饭桌上对孩子们进行错误教育，而与王中华产生摩擦，接着引起一系列有趣的故事。 一个小小的饭桌上发生的故事，生动地反映了世间百态，讽刺现今社会上一些的不良现象，弘扬正气，同时也唤醒人们对老北京四合院的美好记忆。
抗战期间，顽强的中华儿女携手抵抗日本帝国主义的入侵，与此同时，国际社会对中华民族的援助也功不可没。在在中国西南乌蒙山脉晴隆县境内，具有战略意义的滇黔线是国外援助物资抵达中国最重要的生命线。这条路崎岖蜿蜒，险象环生，此外日军疯狂的轰炸更增加了它的危险性。而路上那条著名的“二十四道拐”，则堪为生命线上的险中之险。为了保障生命线的畅通无阻，何应钦命令实为地下党员的梅松（刘小锋 饰）赶赴晴隆担任保卫二十四道拐的特派员。天上有飞机的轮番轰炸，地上则有间谍叛徒土匪的破坏。肩负家国大义的梅松成为捍卫生命线的最坚实的围墙……
主修临床医学的白诗洲是国家培养的医学定向生，到仙草村做了一名乡村医生；仙草村卫生室老中医李长生几代行医、远近闻名。一老一少两位医生，在一个卫生室展开了中西医大斗法。渐渐地，白诗洲发现，被他轻视的中医虽然短期见效慢，但能够治根，与西医能够形成良好的互补。而李长生也认识到， 农村常见的慢性病只有在中西医的配合治疗下，才能更见疗效。从此，一老一少、一中一西，两位医生彼此抛弃成见，中西医融合互助，相偕给村民看病，成为乡村健康守护神。在治病救人的同时，大学生村官王亚男发现了致富良机，技术指导村民种植药材销往全国，备受市场欢迎，仙草村逐渐实现了小康目标。而经过三年乡村医生生涯的白诗洲不仅爱上了仙草村的一草一木，也在这里收获了与王亚男的爱情，决心留在仙草村，继续和李长生一起守护村民的平安健康 。
深夜，五位各具风采的漂亮女人却在飞雪别墅的一间套房地上醒来，床上奇异地躺着的赫然是与她们戚戚相关的一个男人一刘冽，的“尸体”。套房从里面上了锁形成了一间密室，打开门后的别墅里空旷地再无他人，死者刘冽怀孕的妻子宋柔情绪崩溃开始攀咬其他几人，认为杀害刘冽的凶手就在四人中间，其他几人皆不承认，纷纷愤怒地想离开现场。但她们却发现别墅外风雪交加，回程的路被大雪阻塞，刘冽妹妹刘凌第一时间报警，警察表示立刻出警，但该别墅区域被风雪阻塞，到达救援需要时间，希望她们原地等待。秘书沈晓霜电话同来参加公司周年纪念的同事，他们却表示宴会早已结束他们全部回来，并不知道她们被遗留，他们现在派人救援但需要时间。别无他法的五人只能回到别墅内，但全场震惊的却是，刘冽的“尸体”，消失了。一场真人版的剧本杀拉开了帷幕……
